Summary
A group of cycloalkyl and aryl ester analogues of nifedipine (CAS 21829-25-4), in
which the ortho-nitrophenyl group at position 4 is replaced by a 2-phenyl-4(5)-im-idazolyl
substituent, were synthesized and evaluated as calcium channel antagonist using the
high K+ contraction of guinea-pig ileal smooth muscle.
The results for the symmetrical esters in cycloalkyl and aryl esters showed that increasing
the length of the methylene chain in C3 and C5 ester substituents (from n = 0 to n
= 3) increased activity. A comparison of the effect of cyclohexyl relative to phenyl
substituent showed that cyclohexyl derivatives were more active than phenyl derivatives.
In contrast to symmetrical derivatives, comparison of the activities of asymmetrical
esters showed that phenyl derivatives were more active than cycloalkyl derivatives.
The results demonstrate that compounds 5a, 8a, 8l and 8n had similar activity to and
compounds 5b, 5c, 5d and 5i were more active than the reference drug nifedipine.
The structure-activity data indicate that the 4-(2-phenyl-4(5)-imidazolyl) moiety
is a bioisoester of the o-nitro group of nifedipine.
Zusammenfassung
Synthese und Kalziumkanal-antagonisti-sche Wirkung neuer 1,4-Dihydropyridin-Derivate
mit lipophilen 4-Imidazolyl-Sub-stituenten
Eine Reihe von Cycloalkyl- und Aryle-ster-Analoga von Nifedipin (CAS 21829-25-4),
in denen die ortho-Nitrophenyl-Gruppe an Position 4 durch einen 2-Phe-nyl-4(5)-imidazolyl-Susbstituenten
ersetzt ist, wurden synthetisiert und auf ihre Wirksamkeit als Kalziumkanal-Ant-agonisten
am durch hohe IC-Konzentrationen kontrahierten Meerschweinchen-Ileum geprüft.
Die Ergebnisse der symmetrischen Ester in der Cycloalkyl- und Arylester-Se-rie zeigen,
daß mit der Zunahme der Länge der Methylenkette der C3 - und C5 -Ester-Substituenten (von n = 0 zu n = 3) die Aktivität zunimmt. Auch ein Vergleich
zwischen den Cyclohexyl-Deriva-ten und analogen Phenyl-Verbindungen zeigt, daß die
Cyclohexyl-Derivate aktiver als die entsprechenden Phenyl-Derivate sind. Im Gegensatz
zu den symmetrischen Verbindungen zeigt der Vergleich der Aktivität von asymmetrischen
Estern, daß hier die Phenyl-Derivate höhere Aktivität als die entsprechenden Cycloalkyl-Derivate
besitzen.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen 5a, 8a, 81 und 8n eine ähnliche Wirksamkeit
wie die Verbindungen 5b, 5c, 5d und 5i aurweisen und ihre Wirkung größer ist als die
der Referenzsubstanz Nifedipin. Diese Struktur-Wirkungs-Daten zeigen, daß die 4-(2-Phenyl-4(5)-imidazoyl)-Gruppe
ein Bioisoester der ortho-nitro-Gruppe von Nifedipin ist.
Key words Calcium channel antagonists - CAS 21829-25-4 - 1,4-Dihydropyridines, 2-phenyl-imidazole
substituents - Nifedipine, analogues
